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--治愈艾滋病成为一种可能

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艾滋病能否治愈?

信息来源:浙江在线健康网2013-01-12


虽然药物能够控制艾滋病病毒(以下简称HIV),但治疗费用却也高得惊人。现在,研究人员正在寻找全新的方式,希望能够彻底根除艾滋病(以下简称AIDS)这种可怕的传染病。

实验老鼠身价10万

在美国南加利福尼亚州大学一座老旧的研究大楼内,一项耗资1450万美元的生物医学实验正在进行当中。几年前,很多AIDS研究人员还对这项雄心壮志的实验嗤之以鼻。迄今为止,老鼠仍旧是实验的主要研究对象。大约有300只老鼠生活在一个步入式衣柜大小的房间里。房间的外门上贴有各种标志,包括亮橙色的国际生物危害警告标志以及写有“屋内动物感染HIV-1”字样的警告牌。这是一种冒险或者说碰运气,但同时也伴随着令人兴奋的希望。一些被感染老鼠体内的HIV-1病毒水平降到无需进行进一步治疗的程度。

对HIV携带者不采用药物治疗显然是一项“壮举”,虽然每天服用抗逆转录病毒药物等强效抗HIV药物能够控制病毒并且让携带者在几十年内不被AIDS侵袭。但在停止服药之后,所有携带者的HIV水平均会在几周内迅速升高,免疫系统随之遭到无情破坏。目前,缺少治愈手段——一种能够根除感染者体内HIV或者让其处于无害状态的方式——仍旧是一个相当棘手并且令人困惑的问题。

在走进这个散发着难闻味道的房间时,老鼠实验项目首席研究员保拉·坎农开玩笑地说:“这可不像一个投资数百万美元的项目,是吧?”走进房间,我们会看到一排排的架子,上面摆放着好似大鞋盒子的塑料笼子,老鼠就生活在笼子里。进入房间前,坎农要穿上实验服,戴上口罩、发网和橡胶手套,时尚的跟靴也要套上布鞋套。如此全副武装并不是为了保护自己,而是确保不将危险的病菌带进房间。据悉,这些实验老鼠的身价高达10万美元左右。

实验结果令人鼓舞

老鼠实验耗资巨大的部分原因在于:坎农及其研究小组不得不购买缺少自身免疫系统的老鼠。AIDS病毒通常无法在老鼠细胞内自我复制,选用普通老鼠充当患病模型便显得毫无意义。在这些老鼠繁育的幼仔两天大后,人体免疫系统干细胞被植入幼仔体内,几个月后,这些干细胞发育成熟并形成一个可工作的免疫系统。

在此之后,老鼠又被注射HIV,攻击其免疫细胞。在植入人类细胞前,研究人员首先将一种酶注入老鼠体内,干扰病毒展开攻击时所需蛋白质的基因。这种改造让少数成熟免疫细胞得以对HIV拥有较高的抵抗力,因为病毒只能杀死能够将其感染的细胞,被改造的细胞则可以存活下来。不久后,HIV便失去了可以攻击的目标。如果这种策略奏效,病毒将很快进入无害状态,老鼠便可被有效治愈。

到目前为止,老鼠实验的结果一直让人倍受鼓舞,坎农希望他们能够为不久后进行的人体研究打下坚实基础。这位现年47岁的研究员说:“我希望在我50岁生日的时候攻克AIDS。”虽然这么说有点不太严肃,但她的目标很明确,用她的话说就是:“我希望打出一记本垒打。”

在HIV研究领域,“cure”(意为治愈)被视为一个最令人不齿的4字母单词。多年来,各种有发展前景的手段最终都以失败告终,媒体往往对此大肆报道和宣传,而希望却紧接着化为泡影,让科学家倍感沮丧。HIV擅长避开攻击,主要通过变异、潜伏或者降低活性。活性降低时,这种病毒仍旧是一个“潜在杀手”。在这种休眠状态下,HIV可以存活数十年,市场上当前出售的治疗药物根本无法触及这些潜伏目标。而让潜伏性病毒失去潜在危险性的任何努力最后也只能弊大于利,因为治疗本身具有毒性或者会在无意中加剧感染。

过去几年来,一些AIDS主要研究人员开始再次讨论“治愈前景”。对于很多类似坎农这样的研究人员来说,目标是所谓的“功能性治愈”,即允许患者停止服用抗逆转录病毒药物同时让残留在体内的少量HIV不具有危险性。相比之下,其他更为雄心勃勃的研究人员则希望彻底根除这种病毒,也就是他们所说的“根除式治愈”。由于对何种因素形成潜伏性病毒并维持其存在的了解日益加深,研究人员才敢于提出根除式治愈。但不管采用何种治愈手段,他们的目标都是让HIV感染者终生远离药物。

药物治疗成本愈高

美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校病毒学家道格拉斯·里奇曼多年来一直在治疗HIV感染者的道路上前进,他的一些患者在采用药物治疗后最长在17年内彻底控制住病毒。现年67岁的里奇曼说:“他们的寿命会超过我。他们不会死于AIDS。这虽是一个令人欣喜的结果,但我们不得不让数千万患者终生接受药物治疗。”

这种治疗的成本越来越高,无论是经济成本还是健康成本都是如此。在富有国家,一名HIV感染者每年的药物支出高达数千美元。更为廉价的通用名药提供给贫穷国家的400万名患者,但作为最大买单方的富国却陷入财政困难,担心可能无法继续这种慈善行为。据估计,有多达550万人急需接受治疗,但最终只能选择等待。

更为可怕的是,几十年携带HIV将面临一系列健康问题。HIV水平即使很低也会让患者更易受与衰老有关的疾病侵袭,例如心脏病、恶性肿瘤以及中枢神经系统障碍,其中一些疾病本身就由药物治疗产生的副作用所致。接受治疗的患者在偶尔停止服药或者对药物产生耐受性之后也会出感染突然恶化的情况。里奇曼说:“每年新增的感染者多达500万,死亡人数高达300万。我们正看到越来越多的人成为HIV携带者。”

坎农的基因疗法实验是当前进行的十几个类似项目中的一个,它们的目标都是终结患者依赖抗逆转录病毒药物的命运。这显然是一个充满雄心壮志的梦想。与此同时,这些项目也已不再像过去一样被视为一种堂吉珂德式的幻想。对于自己的实验,坎农的期望较为现实,同时也深信其他研究人员的成果能够对自己的研究起到促进作用。她说:“我认为应该循序渐进。我们治疗的第一位患者一定会得到治愈吗?不会,但我们可能为患者带去一些福音。即使取得的成功并不完美,但那仍旧是一种成功。”一旦取得成功,这种疗法便可深深地影响和改变数百万人的生活,同时抑制AIDS的蔓延。

“治愈”成一种禁忌

自1981年发现世界首例AIDS病例后不久,研究人员便开始探讨治愈的可能性,但在长达15年时间里,他们也只是在“谈谈”而已。即使最理想的HIV治疗手段在遏制病毒方面也收效甚微。1996年,研究人员报告称利用新型抗逆转录病毒药物进行治疗取得重大突破。这种药物能够将血液中的病毒数量降至标准检测手段无法探测到的程度,允许免疫系统恢复生机,进而让濒于死亡边缘的人重新过上正常而健康的生活。虽然灵敏度更高的血液检测以及对淋巴腺、内脏等病毒隐藏处进行分析仍可以探测到患者体内残留的少量病毒,但这种疗法取得的巨大成功促使AIDS主要研究人员第一次相信,治愈这种可怕疾病并非天方夜谭,而是可以成为现实。 

1996年7月,纽约亚伦·戴蒙德AIDS研究中心负责人何大一在加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华举行的国际AIDS大会上发表讲话,随后便成为媒体追逐的目标。何大一进行的数学计算结果显示,如果药物能够将病毒数量减少到一定程度,最多需要3年时间便可彻底消除患者体内的HIV。他的临床小组找到最理想的研究对象验证这一结论。最理想研究对象指的就是8名在感染后不久便采用抗逆转录病毒药物治疗的患者,这种药物据推测可以阻止病毒繁殖数量达到一个天文数字。如果在几年后按照这种良性趋势发展下去,这些患者便可以停止药物治疗。研究人员希望病毒永远不会卷土重来。

各大媒体纷纷在头版头条祝贺何大一取得的成功,《时代》杂志将其评选为1996年年度人物,但很多同行却对此表示怀疑。何大一说:“在胰腺癌、脑癌或者阿尔茨海默氏病等每一个领域,你可以毫不避讳地说‘我在研究治愈手段’。但在HIV/AIDS这个领域,这却是一种禁忌。”

1997年5月,何大一及其合作者在《自然》杂志刊登了他们的计算结果。他们强调奇迹可能就躲藏在某个角落。“虽然过去一年在治疗HIV-1感染方面取得重大进展,但就此相信我们在朝着治愈AIDS道路上又向前迈进一步显然是错误的。然而,最近在治疗和了解发病机理方面取得的进步却也让深入探索根除感染者体内HIV-1的可行性成为一种可能。”

HIV潜伏细胞可检测

除了何大一等人的计算结果外,同期《自然》杂志还刊登了另一项惊人的研究发现。巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学医学院的罗伯特·西奇利亚诺领导的研究小组在这一期的《自然》杂志刊登的研究报告中指出,他们利用一种先进的检测手段找到了一群HIV潜伏的细胞。何大一的计算结果并未涵盖这些细胞。相比之下,西奇利亚的检测结果不仅证明,无论血液中的HIV水平如何,所有HIV感染者体内的这些细胞均可被检测出来,同时还证明它们天生就具有很长的寿命。

HIV会有选择性地感染和破坏CD4。CD4细胞是一种被称之为“T细胞”的白细胞,负责协调免疫攻击,因T细胞的表面受体CD4而得名——HIV感染需要通过两种受体进行感染,CD4便是其中之一。一旦成功“登陆”CD4细胞,病毒便会卸下自身的RNA,RNA转变成病毒DNA,而后进入细胞核中的人体染色体。绝大多数情况下,病毒一天内可繁殖数百万个后代,它们脱离被感染细胞,直接杀死这个细胞或者使其被免疫系统摧毁。但在一些CD4细胞体内,与病毒DNA结合的染色体也会选择潜伏。

加州大学旧金山分校格拉德斯通免疫学与病毒学研究所的潜伏性HIV分子生物学研究员埃里克·维尔丁表示,导致这种事情发生的环境具有一定的随机性。HIV感染的CD4细胞可能处于生命周期的“休眠”阶段,又或者病毒DNA渗透到染色体中阻止基因发挥作用的怪异区域。维尔丁说:“潜伏并不是HIV病毒的一种生物学特性。HIV并不在意自己是否处于潜伏状态。”潜伏时,这种病毒可能有效避开免疫系统和抗逆转录病毒药物。当休眠的CD4细胞在感染后活跃起来或者其他因素激活病毒,麻烦就来了,即潜伏性HIV开始新一轮的病毒复制过程。

勿对药物期望过高

1999年,西奇利亚诺经研究发现,对于接受抗逆转录病毒药物治疗的患者来说,即使血液中的病毒水平达到无法检测的程度,但他们的体内仍存在大约100万个潜伏着病毒的被感染细胞。根据他的计算,完全抑制性治疗需要超过50年时间才能清除这些潜伏着HIV的细胞,在此期间,潜伏HIV的被感染细胞慢慢走向死亡或者休眠HIV自己走出藏匿之所。

在何大一等人进行的研究中,当患者在抑制住感染一段时间(平均为3.2年)并停止服药后,病毒很快又卷土重来。其他所有进行这种实验的研究小组均得出同样令人沮丧的结果。西奇利亚诺表示,在世纪之交,研究人员已经很清楚治愈HIV感染需要借助一系列新的病毒攻击手段。“研究人员当前普遍认为潜伏HIV的细胞将成为根除病毒的一大障碍,这些细胞异常稳定,如不采用特殊干预手段,它们永远不会走向衰亡。”

一些科学家指出HIV之所以卷土重来是因为药物不能有效抑制所有活跃病毒的自我复制,即使在标准检测中无法发现感染的人体内也是如此。(借助于标准检测手段,即使1毫升血液中只含有50个病毒也会被检测出来。)根据他们的推测,少量病毒复制也足以让潜伏着病毒的被感染细胞快速增多,其增长速度将超过可以被清除的速度。因此,一些研究的参与者接受额外的抗逆转录病毒药物治疗,也就是所说的强化治疗。西奇利亚诺说:“什么事情都没有发生,病毒水平并未发生任何变化。”

何大一及其他研究人员仍旧认为当前的药物可能足以完全抑制HIV病毒,但学术界对此提出很大质疑,因为任何强化治疗手段都未能有效降低潜伏性感染。西奇利亚诺认为人们不应再对抗HIV药物抱有太多期望。他说:“我们已经达到理论上的极限。”

幸运儿浮出水面

2006年春季,柏林沙里特医科大学肿瘤学家吉罗·胡特发现一名40岁已接受抗HIV药物治疗4年的患者,其血液中的病毒已无法检测到,免疫系统也相当完好。但他却面临另一个与HIV无关的问题——急性骨髓性白血病这种血癌已经危及到他的生命。胡特(现就职于曼海姆的海德尔堡输血医学与免疫学研究所)让这名男子一次又一次接受化疗,但7个月后,这种白血病还是再度出现。

化疗外的另一种选择便是干细胞移植。这种疗法首先要借助药物杀死患者免疫细胞,整个过程具有危险性,被称之为“消融”。虽然移植的干细胞来自于在免疫学上与之相匹配的捐献者,但由于患者自身的一些免疫细胞也可能存活下来,因此仍面临产生排斥反应的风险。为此,医生会通过其他一些同样具有危险性的药物降低这种风险。据统计,有三分之一的急性骨髓性白血病患者未能在接受这种疗法后存活下来。

虽然并不是HIV专家,但胡特也知道,在大约1%有欧洲血统的人体内发现的一种变异能够使其CD4细胞对HIV具有较高抵抗力。这种变异破坏了第二个受体CCR5——HIV通过CCR5和CD4进行感染。胡特告知这位患者,如果医生能够找到体内出现CCR5变异的干细胞捐献者,移植手术在理论上便可让他在不服用抗逆转录病毒药物情况下抑制住体内残留的任何HIV病毒。他回忆说:“我告诉他,我们不知道会发生什么,但这可能是帮助他摆脱HIV的机会。他当时说:‘这个我不在乎,我不觉得服用抗逆转录病毒药物有什么大不了的。’显然,真正让他恐惧的是白血病。”

这位患者最终还是改变了想法。2007年2月,胡特及其同事为他实施了移植手术,将带有变异CCR5的干细胞植入他的体内。手术后,他便停止服用抗逆转录病毒药物,HIV水平仍无法被检测到。两个月后,医生也未发现潜伏HIV的被感染细胞存在迹象。一年后,这位患者的白血病复发,他随之接受全身照射的消融,而后接受第二次干细胞移植手术。直到现在,他的身体依然很健康,HIV水平仍无法被胡特及其小组检测到。他的样本被送至西奇利亚诺的实验室以及美国其他拥有最精密仪器的机构进行检测,结果都是一样。西奇利亚诺说:“我想他真的被治愈了。”

奇迹无法完全复制

这位幸运儿的治疗结果引发巨大关注,但对HIV感染者究竟意味着什么仍旧是一个未知数。正如西奇利亚诺所指出的那样,破坏自身免疫细胞的做法可能治愈了这名患者,不管最后被什么东西取代。虽然CCR5变异能够干扰最常见的HIV毒株,但一些病毒也可以利用不同的辅助受体完成感染。如果这些病毒仍旧以休眠状态潜伏在这位柏林患者体内,未来还有可能卷土重来。就连胡特也认为需要进行几年的观察确定体内没有HIV病毒,才能最终宣称这位患者被成功治愈。

维尔丁说:“这位柏林患者震惊了整个研究领域,因为人们完全没想到这种方式能够收到如此理想的效果。很显然,我们不可能在所有HIV感染者身上进行复制,因为无论是费用还是风险性都达到令人难以置信的程度。但这一结果的确说明功能性治愈可以实现,并且不会产生其他副作用。”

坎农也认为携带CCR5变异的免疫细胞治愈了这位柏林患者。如果能够利用基因疗法让患者自身干细胞的CCR5发生变异,便可避免一系列令人痛苦的问题,例如寻找带有这种变异并且与患者相匹配的捐献者以及在移植后对抗免疫排斥反应。实际上,在柏林的移植手术实施前,坎农就对这种方式产生浓厚兴趣。她指出柏林的奇迹让自己信心倍增。“我一直认为CCR5是一个显而易见的目标,柏林患者用事实让所有人的意见达成统一。”坎农指出去年10月加州再生医学研究所之所以为其研究小组的提议提供超过1450万资金,柏林的病例就是原因之一。她说:“我简直爱死这位柏林患者了。我想和他共进晚餐。”

锌指核酸酶成宠儿

在寻找破坏CCR5方式的道路上,坎农也将希望寄托在其他很多人的研究成果上。加拿大理查蒙德生物科技公司Sangamo Biosciences研发出一种名为“锌指核酸酶”的酶,专门用于锁定CCR5基因并破坏其机能。宾夕法尼亚州大学基因疗法研究员卡尔·琼与Sangamo Biosciences合作进行一项人体研究。他们从HIV感染者身上提取CD4细胞并使其感染携带锌指核酸酶的腺病毒,而后再将CD4细胞植入感染者体内。相比之下,坎农的研究又向前迈进一步。她指出,通过锁定最终形成CD4的干细胞中的CCR5基因,她最终实现高效持久治愈的机会更高。值得一提的是,坎农同样与Sangamo Biosciences展开合作。

为了验证这一想法,坎农的实验室将人体干细胞植入一个老鼠控制组体内。第二组老鼠接受的人体干细胞经过锌指核酸酶改造。随后,研究人员又将HIV注入老鼠体内。对无数组老鼠进行的实验结果显示,病毒最初在所有老鼠体内的活动情况大致相当,但几周之后,接受锌指核酸酶的老鼠体内病毒水平却呈迅速降低趋势。

锌指核酸酶只成功破坏了大约5%的老鼠免疫细胞中的CCR5基因。HIV会有选择地杀死CCR5受体完好的细胞。坎农认为CCR5受体遭破坏的细胞所占比例将在几周内增加,直到病毒不再扩散,即使潜伏病毒的被感染细胞也开始驱逐HIV,让它们无处可去。虽然接受锌指核酸酶的老鼠仍处于感染状态,但较低的病毒水平已无法对它们产生不良影响。坎农说:“‘治愈’并不意味着根除病毒。能够消除病毒产生的影响也是一种治愈。根除体内所有被HIV感染的细胞是一项令人畏惧的任务。”

迎难而上力求全歼

虽然消灭所有被感染细胞任务艰巨,但一些AIDS研究人员仍旧认为值得付出努力。在他们看来,坎农以及其他人推崇的功能性治愈虽然有其优势,但无法彻底解决问题。毕竟,不需要CCR5的HIV毒株可能就潜伏在体内,而潜伏性病毒也可能突然发生变异,从此不需要借助CCR5。然而,历史并不站在力求全歼HIV病毒的人一边。美国北卡罗来纳州大学教堂山分校临床医师大卫·马格利斯表示:“看到越来越多的人更认真对待彻底根除病毒这种方式让人感到异常振奋。但这需要很多人在很长时间内进行大量艰苦的研究才能真正取得进展。谁知道下一个真正的进步将在何处上演?”马格利斯曾进行过部分首次针对人体的药物研究,力求彻底消灭潜伏性HIV。

如果当前的抗逆转录病毒药物治疗能够完全阻止HIV复制,余下要做的工作就是找到潜伏性病毒所在位置,而后将它们驱逐并赶进血液之中,最后交给药物处置。研究人员已经发现一个潜伏性HIV的藏匿处,也就是处于休眠状态的CD4细胞。西奇利亚诺发现的分子证据显示,潜伏性HIV的藏匿处并不只有CD4细胞。

美国密歇根州大学的科学家最近发表的研究报告指出,不活跃的HIV可以潜伏在骨髓干细胞、大脑、内脏以及淋巴腺。对这些组织进行HIV检测的难度要超过对血样进行分析,因此评估一种用于全歼病毒的疗法的有效性并非易事。

不管潜伏性HIV藏身何处,在药物将其锁定前都必须唤醒这种病毒。上世纪90年代晚期,何大一以及其他研究小组进行了一次大胆的尝试。他们激活处于休眠状态的CD4细胞,使其开始自我复制。在此过程中,这种潜伏着HIV的细胞将转录其病毒DNA而后死亡。研究过程中,何大一的研究小组对一名患者进行单克隆抗体(负责激活CD4细胞)治疗。他回忆说:“他的病情很重,最后我们只能选择放弃。”另一项类似的尝试几乎让另一名患者送命。何大一说:“当时的情况同样非常恐怖。”在默克研究实验室进行HIV药物研制的达莉娅·哈祖达表示:“过去10年里,人们普遍认为这种方式太过危险。”

彻底根除成趋势?

时至今日,用于唤醒HIV潜伏的被感染细胞的更安全方式已经触手可及。美国克利夫兰凯斯西储大学研究HIV基因表达的乔纳森·卡恩说:“过去10年时间里,人们对HIV的转录控制机制有了更为深入的认识。认识加深可间接帮助我们了解潜伏性,如何让病毒处于稳定状态以及病毒如何重新活跃起来。”

目前,哈祖达正与卡恩、马格利斯、里奇曼以及其他研究人员合作,研制可以消灭潜伏着HIV的被感染细胞的新药。她将目光投向默克研究实验室具有发展前景的实验性化合物以及当前市场上销售用于治疗其他疾病的药物。哈祖达希望更多公司能够很快加入其中,部分原因在于测试手段在最近取得突飞猛进的发展。目前,强大的新药筛检手段已经投入使用,满足研究需要的猴子和老鼠也不成问题。基因组学和系统生物学方面的新技术则可能揭示一些生物标记,允许研究人员对潜在药物能否影响潜伏性病毒转录进行分析。

哈祖达说:“除了让人们远离药物和祈祷病毒不会卷土重来外,你如何证明自己所做的事情有意义?那并不是一种非常科学的做法。”就连一度对根除式疗法表示怀疑的西奇利亚诺现在也在自己的实验室研制抗潜伏药物。他说:“我之所以改变想法是因为很容易就找到能够在试管中实现逆转潜伏的化合物,这给我留下深刻印象。”

前途光明信心满满

迄今为止,科学家仍没有找到小儿麻痹症、乙型肝炎、麻疹、水痘、流行性感冒以及其他很多病毒性疾病的治愈手段。虽然免疫系统和药物能够最终挫败很多病毒,但在造成损伤前就加以遏制却面临相当难度,尤其是在病毒进入染色体并在体内潜伏多年这种情况下。因此,我们也就不难理解,为什么很多专家认为治愈AIDS有些不太现实。鉴于实验室实验往往与人体毫不相干,实验发现可能没有太大应用价值。但柏林移植病例取得的惊人成功最终表明治愈的可能性存在,而当前所谓最理想药物的局限性也让人们看到了寻找治愈手段的必要性。

如果坎农及其加拿大杜阿尔特希望之城国家医学中心的合作者能够获得美国食品与药物管理局的批准,他们便计划在少数成年HIV感染者身上验证他们的基因疗法。参与者将和柏林患者一样,需要接受消融和骨髓移植治疗癌症。具体到坎农等人的研究,所涉及的癌症为B细胞淋巴瘤。

届时,参与者的自身干细胞将经过锌指核酸酶改造,用于破坏CCR5受体的基因。此项实验将采取保守原则,患者将进行4次干细胞采样。为保险起见,研究人员将保留第一批样本,也就是最佳的一批,不进行任何处理,以便在基因改造的细胞发生意外时使用。此外,坎农还计划将锌指核酸酶注入腺病毒,用于模拟琼在研究中采用的并且已经获得认可的技术。

虽然实验规模很小,但坎农相信人体研究能够证明基因疗法的有效性。她说:“我们要做的就是让锌指核酸酶在干细胞中发挥作用,同时又不造成损伤。”根据她的预测,如果自己的研究小组能够敲开这扇门,同行们便会纷纷加入其中,帮助寻找更有效、更安全并且更低廉的功能性治愈手段,为全世界所有年龄段的HIV感染者带去福音。她说:“只有成功才能唤醒公众的关注。如果我们能够找到一次性疗法,感染者从此便无需接受抗逆转录病毒药物治疗,这就像蔓延的野火一样无法阻挡。”